Quando si parla di cannabis, l’attenzione si concentra spesso sui suoi principali cannabinoidi, come THC e CBD. In realtà, queste molecole da sole non sarebbero in grado di produrre alcun effetto se non esistessero specifici bersagli biologici con cui interagire.
Sono proprio i recettori cannabinoidi CB1 e CB2 a rappresentare il punto d’incontro tra i fitocannabinoidi della pianta e il nostro organismo. Comprendere il loro funzionamento permette di capire perché il THC produca effetti psicoattivi, mentre il CBD non provochi lo stesso tipo di alterazione della percezione e venga invece studiato per le sue potenziali proprietà modulatrici.
I recettori CB1 e CB2 fanno parte del sistema endocannabinoide, una rete di comunicazione presente in tutto il corpo umano che svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’equilibrio fisiologico. Questo sistema contribuisce a regolare numerose funzioni, tra cui la percezione del dolore, l’appetito, il sonno, il metabolismo, l’umore, la memoria e la risposta immunitaria. I recettori appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), una delle più importanti classi di proteine coinvolte nella trasmissione dei segnali cellulari e bersaglio di una larga parte dei farmaci oggi disponibili.
Il sistema endocannabinoide non dipende esclusivamente dalla cannabis. Il nostro organismo produce infatti sostanze chiamate endocannabinoidi, tra cui l’anandamide e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), che vengono sintetizzate quando necessario e si legano naturalmente ai recettori CB1 e CB2. I cannabinoidi presenti nella pianta di cannabis sono in grado di interagire con questi stessi recettori grazie alla loro struttura chimica, sufficientemente simile a quella degli endocannabinoidi prodotti dal corpo umano.
Il ruolo dei recettori CB1 e CB2 nell’organismo
Il recettore CB1 è il principale responsabile degli effetti neurologici della cannabis. È presente soprattutto nel sistema nervoso centrale, dove raggiunge concentrazioni particolarmente elevate in aree cerebrali coinvolte nella memoria, nell’apprendimento, nella coordinazione motoria, nella percezione delle emozioni e nei meccanismi della ricompensa. Questa distribuzione spiega perché il THC possa modificare la percezione del tempo, influenzare la memoria a breve termine, alterare l’umore e stimolare l’appetito.
Dal punto di vista fisiologico, il CB1 svolge un’importante funzione di regolazione dell’attività neuronale. Quando viene attivato, riduce il rilascio di diversi neurotrasmettitori, tra cui glutammato, GABA e dopamina, contribuendo a mantenere l’equilibrio nella comunicazione tra le cellule nervose. Una delle caratteristiche più interessanti del sistema endocannabinoide è la cosiddetta trasmissione retrograda: gli endocannabinoidi vengono prodotti dal neurone che riceve il segnale e viaggiano verso il neurone che lo ha trasmesso, riducendone temporaneamente l’attività. Questo sofisticato meccanismo rappresenta una sorta di sistema di autoregolazione che impedisce un’eccessiva stimolazione delle reti neuronali.
Sebbene il CB1 sia noto soprattutto per la sua presenza nel cervello, il recettore è distribuito anche in numerosi organi periferici, tra cui intestino, fegato, pancreas e tessuto adiposo. In queste sedi partecipa alla regolazione del metabolismo energetico e dell’assunzione di cibo. Anche il tipico aumento dell’appetito associato al consumo di cannabis deriva dall’attivazione dei recettori CB1 presenti nelle aree cerebrali e nei circuiti coinvolti nel controllo della fame.
Un aspetto spesso poco conosciuto riguarda la capacità dell’organismo di adattarsi all’esposizione prolungata al THC. In caso di consumi frequenti o prolungati, il numero di recettori CB1 disponibili sulla superficie delle cellule tende a diminuire attraverso un fenomeno noto come downregulation. Si tratta di un normale meccanismo di adattamento biologico che contribuisce allo sviluppo della tolleranza: con meno recettori disponibili, la stessa quantità di THC produce effetti progressivamente meno intensi. Dopo un periodo di sospensione del consumo, tuttavia, il numero dei recettori tende generalmente a tornare ai livelli fisiologici.
Il secondo grande protagonista del sistema endocannabinoide è il recettore CB2. A differenza del CB1, la sua presenza nel cervello sano è molto limitata. Questo recettore si concentra soprattutto nelle cellule del sistema immunitario, nella milza, nelle tonsille e in altri tessuti coinvolti nei processi di difesa dell’organismo. La sua funzione principale consiste nel modulare la risposta immunitaria e i fenomeni infiammatori, motivo per cui la sua attivazione non determina gli effetti psicoattivi tipici del THC.
Negli ultimi anni il CB2 è diventato uno dei principali obiettivi della ricerca farmacologica. Numerosi studi stanno infatti valutando la possibilità di sviluppare farmaci capaci di agire selettivamente su questo recettore per modulare infiammazione, dolore e attività immunitaria senza provocare alterazioni della coscienza. È stato inoltre osservato che, in presenza di alcune patologie croniche o condizioni infiammatorie, l’espressione del recettore CB2 tende ad aumentare nei tessuti interessati, suggerendo un possibile ruolo adattativo del sistema endocannabinoide nelle risposte dell’organismo allo stress cellulare.
Come THC e CBD interagiscono con i recettori cannabinoidi
Sebbene THC e CBD appartengano entrambi alla famiglia dei fitocannabinoidi, il loro comportamento nei confronti dei recettori cannabinoidi è profondamente diverso. Il THC si lega direttamente sia al CB1 sia al CB2 e agisce come agonista parziale, cioè è in grado di attivare questi recettori senza raggiungere la massima risposta biologica possibile. L’attivazione del CB1 nel sistema nervoso centrale è alla base della maggior parte degli effetti psicotropi della cannabis, mentre l’interazione con il CB2 contribuisce a modulare alcuni processi immunitari e infiammatori.
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Il CBD, invece, presenta una bassa affinità diretta per il CB1 e proprio questa caratteristica spiega perché non produca effetti euforizzanti. Le evidenze disponibili indicano che il cannabidiolo agisce come modulatore allosterico negativo del recettore CB1, legandosi a un sito differente rispetto a quello occupato dal THC. Questo modifica leggermente la conformazione del recettore e può ridurre l’efficacia con cui il THC riesce ad attivarlo.
Tale meccanismo è considerato uno dei fattori che potrebbero contribuire ad attenuare alcuni effetti indesiderati del THC, anche se il risultato finale dipende sempre dalla dose, dal rapporto tra i cannabinoidi e dalle caratteristiche individuali della persona. Inoltre, il CBD esercita gran parte delle proprie azioni attraverso altri bersagli biologici, tra cui i recettori serotoninergici, i canali TRPV1, i recettori PPARγ e alcuni enzimi coinvolti nel metabolismo degli endocannabinoidi.
L’interazione tra cannabinoidi e recettori rappresenta soltanto il primo passaggio di un processo molto più complesso. Quando un fitocannabinoide o un endocannabinoide si lega a CB1 o CB2, il recettore modifica la propria conformazione tridimensionale e attiva le proteine G presenti all’interno della cellula. Da quel momento prende avvio una cascata di segnali intracellulari capace di influenzare numerose funzioni biologiche, regolando il rilascio dei neurotrasmettitori, la concentrazione di calcio intracellulare, l’attività di diversi enzimi e persino l’espressione di alcuni geni. È grazie a questa amplificazione del segnale che una singola molecola può generare effetti biologici molto più estesi.
Perché CB1 e CB2 sono così importanti
Pur appartenendo allo stesso sistema di regolazione, CB1 e CB2 svolgono funzioni complementari ma profondamente diverse. Il primo rappresenta il principale mediatore degli effetti neurologici e psicoattivi della cannabis, oltre a contribuire al controllo dell’appetito, della memoria e della percezione del dolore. Il secondo è invece strettamente coinvolto nella modulazione delle risposte immunitarie e infiammatorie, motivo per cui costituisce oggi uno dei bersagli più promettenti per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici privi di effetti psicotropi.
Comprendere il ruolo di questi due recettori significa capire perché cannabinoidi apparentemente simili possano produrre effetti tanto differenti e perché il sistema endocannabinoide continui a rappresentare uno dei campi più promettenti della ricerca biomedica. Conoscere il funzionamento di CB1 e CB2 non è soltanto utile per interpretare gli effetti della cannabis, ma anche per comprendere le basi scientifiche delle future applicazioni terapeutiche che potrebbero derivare dalla modulazione di questo complesso sistema di regolazione.
Fonti e approfondimenti
Pertwee RG. Targeting the endocannabinoid system with cannabinoid receptor agonists: pharmacological strategies and therapeutic possibilities. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18426494/Lu HC, Mackie K. An Introduction to the Endogenous Cannabinoid System. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30215872/IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology – Cannabinoid receptors (CB1 e CB2): https://www.guidetopharmacology.org/Howlett AC et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16551647/National Center for Biotechnology Information – Cannabinoid Receptors: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425767/Zou S, Kumar U. Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5877694/
